Дуодарт (Duodart) ATC-классификация

фармакодинамика. Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 API), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α_1a и α_1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение процесса мочеиспускания, снижаются риск острой задержки мочи и вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида + тамсулозина отличаются от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов.
Дутастерид . Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон. Дигидротестостерон является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α_1a и α_1d в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% рецепторов α₁ в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1a.
Тамсулозин . Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.
Антагонисты α₁-адренорецепторов могут снижать АД путем снижения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не отмечали клинически значимого снижения АД.
Фармакокинетика. Между введением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно продемонстрирована биоэквивалентность.
Исследования биоэквивалентности одноразовых доз были проведены как в состоянии натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, после приема пищи отмечали 30% снижение C_max тамсулозина в комбинации дутастерид + тамсулозин. Пища не влияла на AUC тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид . После перорального введения однократной 0,5 мг дозы дутастерида время достижения C_max дутастерида в плазме крови составило 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида.
Тамсулозин . Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 мин после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарта в одно и то же время суток после приема похожей пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.
После приема однократной дозы тамсулозина после еды C_max в плазме крови достигается через 6 ч. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на ⅔ выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление отмечали у пациентов пожилого возраста, такого же результата можно ожидать и у более молодых пациентов.
Распределение
Дутастерид . Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокое связывание с белками плазмы крови (>99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в плазме крови составляет 65% равновесной концентрации через 1 мес и около 90% — через 3 мес.
Равновесная концентрация в плазме крови, составляющая около 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения в дозе 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость составляет 11,5%.
Тамсулозин . У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения является небольшим (около 0,21/кг массы тела).
Метаболизм
Дутастерид . Дутастерид активно метаболизируется in vivo . В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.
После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4% (среднее значение — 5,4%) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальное количество выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39; 21; 7 и 7% каждого из материалов, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов ( Тамсулозин . Энантиомерной биоконверсии из тамсулозина гидрохлорида [R(–) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP 3A4 и CYP 2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.
Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.
Выведение
Дутастерид . Выведение дутастерида зависит от дозы и характеризуется двумя параллельными процессами элиминации, один насыщаемый (зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (не зависящий от нее). При низких концентрациях в плазме крови (½, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует медленный, линейный путь выведения, а T_½ составляет около 3–5 нед.
Тамсулозин . Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9% дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.
После в/в или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением T_½ тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне 5–7 ч. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий T_½ тамсулозина, принятого после еды, составляет около 10 ч, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 ч.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид . Фармакокинетику дутастерида оценивали у 36 здоровых мужчин в возрасте 24–87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не выявлено, но T_½ был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в T_½ не отмечено при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой исследуемых в возрасте старше 70 лет.
Тамсулозин . Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и T_½ указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 года.
Почечная недостаточность
Дутастерид . Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается Тамсулозин . Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30≤CL_crcr cr1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CL_cr Печеночная недостаточность
Дутастерид . Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а T_½ дутастерида будет длительным (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тамсулозин . Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду — Пью: степени A и B) и у 8 участников исследования с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали в результате переменного связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, выявлено только умеренное (32%) изменение в собственном клиренсе несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациентам с умеренным нарушением функции печени не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Безопасность и клинические исследования
Сердечная недостаточность . В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610; 0,9%) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623; 0,2%) или тамсулозином (10/1611; 0,6%).
В отдельном 4-летнем клиническом исследовании с участием 8231 мужчины в возрасте 50–75 лет с предварительными негативными данными биопсии на выявление рака предстательной железы и исходным уровнем простатспецифического антигена (PSA) 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3,0–10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследования REDUCE) установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в сутки (30/4105; 0,7%), выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (16/4126; 0,4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана более высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор α-адренорецепторов одновременно (12/1152; 1,0%), по сравнению с субъектами, получавшими дутастерид без блокатора α-адренорецепторов (18/2953; 0,6%), плацебо и блокатор α-адренорецепторов (1/1399; <0,1%) или плацебо без блокатора α-адренорецепторов (15/2727; 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли . В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте 50–75 лет с предварительными негативными данными биопсии на выявление рака предстательной железы и исходным уровнем PSA 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3,0–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам проведена игольная биопсия предстательной железы (обязательная по первичному протоколу), данные которой использованы для анализа дифференцирования по шкале Глисона. В исследовании выявлено 1517 пациентов с диагнозом рака предстательной железы. Большинство опухолей предстательной железы (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцирования (5–6 баллов по шкале Глисона).
В группе дутастерида зарегистрировано более высокую частоту (n=29; 0,9%) низкодифференцированного рака предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%) (p=0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона была одинаковой в группе дутастерида (n=17; 0,5%) и в группе плацебо (n=18; 0,5%). В течение 3–4-го годов исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона зарегистрировано в группе дутастерида (n=12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1; <0,1%) (p=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака предстательной железы у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (<0,1 и 0,5% соответственно) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (p=0,81).
В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака предстательной железы установлены на основании биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составляла 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) — в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) — в группе комбинированной терапии.
Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.
Рак грудной железы у мужчин . 2 контролируемых эпидемиологических исследования, одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n=398 случаев рака грудной железы и n=3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для ≥1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с Причинной взаимосвязи между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.

Показания Дуодарт

лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Применение Дуодарт

взрослые (включая пациентов пожилого возраста) . Рекомендуемая доза Дуодарта — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 мин после еды и в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывая и не разжевывая, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.
Дуодарт можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения.
Замена Дуодартом дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида-тамсулозина у больных с почечной недостаточностью не изучали. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида + тамсулозина у больных с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети . Применение противопоказано.

Противопоказания

препарат не применяют для лечения женщин и детей (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису. Препарат противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую гипотензию. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Побочные эффекты

клинические исследования применения Дуодарта не проводились, однако продемонстрирована биоэквивалентность Дуодарта и сочетанного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинации дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.
Информация о побочных эффектах для каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, которые отмечали при применении каждого компонента отдельно, сообщали при приеме Дуодарта, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуодарта также включена в данную инструкцию.
По данным 4-летнего исследования CombAT, доля побочных реакций, определенных исследователями в течение 1-го, 2-го, 3-го и 4-го года лечения, изменялась соответственно: 22; 6; 4 и 2% при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15; 6; 3 и 2% — при монотерапии дутастеридом; 13; 5; 2 и 2% — при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе получавших комбинированную терапию в течение 1-го года лечения обусловлен высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушением эякуляции, выявленным в группе.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуодарта, приведены в таблице.
Информация о побочных реакциях тамсулозина основывается на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может повышаться при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.
Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100,

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го.
b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.
c Из основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС.
d Исследование REDUCE.
1 Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.
2 Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.
3 Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их продолжительности неизвестна.
Данные постмаркетинговых исследований . В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.
Монотерапия дутастеридом
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.
Нарушения со стороны психики: частота неизвестна — депрессия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез: частота неизвестна — тестикулярная боль и отек.
Монотерапия тамсулозином . По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших блокаторы α₁-адренорецепторов, включая тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ICAP, вариант синдрома узкого зрачка) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Во время пострегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в том числе в виде снижения его остроты, полиморфной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости в полости рта, ассоциированных с применением тамсулозина.
Другие данные . В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, лечившихся дутастеридом, отмечалась высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона 8–10 баллов) по сравнению с группой плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону не установлено.
По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Особые указания

комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным повышением риска развития побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди субъектов, которые лечились комбинацией дутастерида с блокаторами α-адренорецепторов, главным образом тамсулозином, по сравнению с субъектами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности не установлено (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Проведен метаанализ 12 рандомизированных плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не установлено устойчивого статистически значимого повышения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95% ДИ 0,71–1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% ДИ 0,77–1,30) или инсульта (RR 1,20; 95% ДИ 0,88–1,64).
Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные) . В ходе 4-летнего клинического исследования >8000 мужчин в возрасте 50–75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA 2,5–10,0 нг/мл (исследования REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась высокая частота возникновения рака предстательной железы дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы не установлено. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.
Мужчины, которые применяют Дуодарт, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген.
В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов с применением дутастерида в качестве химической профилактики (исследования REDUCE) установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14; 1,2%]) и группа плацебо [n=7; 0,7%]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона.
Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в частотах общей выживаемости (HR1,02; 95% ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01; 95% ДИ 0,85–1,20).
Влияние на простатспецифический антиген ( PSA ) . Концентрация PSA предстательной железы является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень PSA в плазме крови у больных примерно на 50% через 6 мес лечения.
Пациенты, принимающие Дуодарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 мес после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня PSA от минимального уровня при применении Дуодарта может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дуодартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дуодартом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Применение Дуодарта не влияет на уровень PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень плазменного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 мес после прекращения лечения.
Соотношение же свободного PSA и общего его уровня остается постоянным даже при лечении Дуодартом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процент свободного PSA у больного, который лечится Дуодартом, коррекции значения свободного PSA не требуется.
Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.
Почечная недостаточность . Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина Артериальная гипотензия . Подобно другим блокаторам α₁-адренорецепторов, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, которая в редких случаях может привести к синкопе.
При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуодартом, следует посадить на стул или уложить на кровать до исчезновения симптомов.
Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать АД. Сочетанное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Интраоперационный синдром атонической радужки . Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению количества глазных осложнений во время операции. Поэтому лечение Дуодартом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.
При предоперационном обследовании хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали пациенту ранее или принимает ли он сейчас Дуодарт, что позволит прогнозировать возможное развитие интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.
Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 нед до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.
Негерметичные капсулы . Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.
Ингибиторы СYP 3A4 и CYP 2D6 . Сочетанное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP 3A4 (например кетоконазолом) или в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP 2D6 (например пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин у пациентов, лечащихся сильными ингибиторами CYP 3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин у пациентов, лечащихся умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например эритромицин), сильными или умеренными ингибиторами CYP 2D6, комбинацией обоих CYP 3A4 и CYP 2D6 ингибиторов, или у пациентов со слабым метаболизмом CYP 2D6.
Печеночная недостаточность . Влияние Дуодарта на пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. Лечение Дуодартом больных с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).
Вспомогательные вещества . Дуодарт содержит краситель Sunset Yellow (E110), который может вызвать аллергические реакции.
Рак грудной железы у мужчин . Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделения из соска или припухлость.
Применение в период беременности и кормления грудью. Дуодарт противопоказан для лечения женщин. Исследований по изучению влияния Дуодарта на беременность, лактацию и фертильность не проводили. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.
Фертильность . Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.
Оценку влияния тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или их функцию не проводили.
Беременность . Как и в случае с другими ингибиторами 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида выявлено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенем мужчины, который лечится Дуодартом, на плод мужского пола.
Как и в случае с другими ингибиторами 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового контакта в случае, если женщина беременна, а мужчина принимает Дуодарт, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.
Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.
Кормление грудью . Неизвестно, проникает ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по изучению влияния Дуодарта на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артерильной гипотензией, а именно — головокружения при применении препарата.

Взаимодействия

исследований взаимодействия препарата Дуодарт с другими лекарственными средствами не проводили. Ниже представлена имеющаяся информация об отдельных ингредиентах.
Дутастерид . Для ознакомления с информацией о снижении уровней PSA в плазме крови при лечении дутастеридом и рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида
Применение одновременно с ингибиторами CYP 3A4 и/или P-гликопротеином . Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP 3A4 и CYP 3A5. Официальных исследований взаимодействия с активными ингибиторами CYP 3A4 не проводили. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрация дутастерида в плазме крови была в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества пациентов, одновременно принимавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP 3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.
При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, являющимися сильнодействующими ингибиторами фермента CYP 3A4 (например ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрация дутастерида может повышаться в плазме крови. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно снижение частоты введения доз дутастерида в том случае, если выявлены побочные эффекты. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный T_½ может стать еще больше, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 мес до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.
Введение 12 г колестирамина через час после однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.
Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств . В небольшом исследовании (n=24) продолжительностью в 2 нед с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.
Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибируется/не индуцирует активность фермента CYP 2C9 или P-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибируется ферментами CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2CI9 или CYP 3A4.
Тамсулозин . Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать АД, в том числе вместе с обезболивающими препаратами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими блокаторами α₁-адренорецепторов, может теоретически приводить к усилению гипотензивного действия. Дутастерид + тамсулозин не следует применять в комбинации с другими блокаторами α₁-адренорецепторов.
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP 3A4) увеличивает C_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.
Сочетанное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP 2D6) увеличивает C_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное повышение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP 2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при сочетанном применении с сильными ингибиторами CYP 3A4.
Эффект сочетанного применения обоих ингибиторов CYP 3A4 и ингибиторов CYP 2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно повышаться концентрация тамсулозина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC (44%) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид + тамсулозин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.
Исчерпывающих исследований взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводили. Результаты ограниченного количества исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении варфарином и тамсулозина гидрохлоридом.
Не выявлено взаимодействия при введении тамсулозина гидрохлорида одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в плазме крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормы, коррекции дозы не требуется.
В условиях in vitro диазепам, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.
Никакого влияния на уровни печеночного метаболизма не отмечено во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромом P450 ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Передозировка

данных о случаях передозировки препарата нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.
Дутастерид . По данным клинических исследований, у волонтеров разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической) в течение 7 дней не вызвали беспокойства с точки зрения безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сут в течение 6 мес без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.
Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Тамсулозин . Поступали сообщения об острой передозировке тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которой зафиксированы острая артериальная гипотензия (систолическое АД 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые устранили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В таком случае пациенту следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить АД и нормализовать ЧСС. Если это не помогает, следует назначить плазмозамещающие средства, а в случае необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови.
При передозировке для предотвращения абсорбции у пациента необходимо вызвать рвоту. Если препарат принят в высоких дозах, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Дуодарт (Duodart) ATC-класифікація

фармакодинаміка . Дуодарт — комбінація двох лікарських засобів: дутастериду, подвійного інгібітора 5α-редуктази, і тамсулозину гідрохлориду, антагоніста адренорецепторів α_1а і α_1d. Ці лікарські засоби мають взаємодоповнювальний механізм дії, завдяки якому відбувається швидке послаблення сечовиділення, знижується ризик гострої затримки сечі (ГЗС) та зменшується імовірність необхідності проведення хірургічної операції з приводу доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Не очікується, що фармакодинамічні ефекти фіксованої дозованої комбінації дутастериду та тамсулозину відрізнятимуться від тих, що отримані при одночасному застосуванні дутастериду і тамсулозину як окремих компонентів.
Дутастерид. Дутастерид пригнічує активність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5α-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону на дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ є андрогеном, який перш за все відповідає за ріст передміхурової залози і розвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічує активність адренорецепторів α_1а і α_1d у стромальних гладких м’язах передміхурової залози і шийці сечового міхура. Приблизно 75% рецепторів α₁ у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α_1а.
Тамсулозин. Тамсулозин підвищує максимальну швидкість току сечі за рахунок зниження тонусу гладких м’язів уретри і передміхурової залози, що усуває обструкцію. Препарат також зменшує вираженість симптомів подразнення та обструкції, в розвитку яких істотну роль відіграє нетримання сечі та скорочення гладких м’язів нижніх відділів сечовивідних шляхів. Цей ефект досягається під час довготривалої терапії. Необхідність оперативного втручання або катетеризації значно знижується.
Антагоністи α₁-адренорецепторів можуть знижувати АТ шляхом зниження загального периферичного опору. Під час дослідження впливу тамсулозину не спостерігалося клінічно значущого зниження АТ.
Фармакокінетика . Між введенням комбінації дутастерид + тамсулозин і одночасним введенням доз дутастериду і тамсулозину в капсулах окремо продемонстрована біоеквівалентність.
Дослідження біоеквівалентності одноразових доз проведено як натще, так і після прийому їжі. Порівняно зі станом натще у разі застосування після прийому їжі спостерігалося 30% зниження C_max тамсулозину у складі комбінації дутастерид + тамсулозин. Їжа не впливала на AUC тамсулозину.
Всмоктування
Дутастерид. Після перорального введення одноразової дози 0,5 мг дутастериду час до досягнення його C_max в плазмі крові становив 1–3 год. Абсолютна біодоступність становила приблизно 60%. Прийом їжі не впливав на біодоступність дутастериду.
Тамсулозин. Тамсулозин всмоктується у кишечнику і майже повністю біодоступний. Як швидкість, так і ступінь всмоктування тамсулозину знижуються, якщо його приймають протягом 30 хв після їди. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Дуодарту в один і той же час доби після прийому однотипної їжі. Концентрація тамсулозину в плазмі крові є пропорційною дозі.
Після прийому одноразової дози тамсулозину після їди C_max в плазмі крові досягається приблизно через 6 год. Рівноважна концентрація досягається на 5-й день багаторазового введення. Середня рівноважна концентрація (C_max) у пацієнтів є приблизно на ⅔ вищою за концентрацію після одноразового введення тамсулозину. Хоча це явище спостерігалося у пацієнтів літнього віку, того ж самого результату можна очікувати і у молодших пацієнтів.
Розподіл
Дутастерид. Дутастерид має великий V_d (300–500 л) і високу зв’язуваність з білками плазми крові (>99,5%). Після щоденного введення доз концентрація дутастериду в плазмі крові досягає 65% C_ss через 1 міс і приблизно 90% — через 3 міс.
C_ss, яка становить приблизно 40 нг/мл, досягається через 6 міс введення дози 0,5 мг/добу. Середнє значення надходження дутастериду з плазми крові у сім’яну рідину становить 11,5%.
Тамсулозин. У чоловіків тамсулозин зв’язується з білками плазми крові приблизно на 99%. V_d є невеликим (приблизно 0,21 л/кг).
Метаболізм
Дутастерид. Дутастерид активно метаболізується in vivo . В умовах in vitro дутастерид метаболізується цитохромом P450 3A4 і 3A5, утворюючи три моногідроксильованих метаболіти і один дигідрокcильований метаболіт.
Після перорального введення дутастериду в дозі 0,5 мг/добу до досягнення C_ss 1,0–15,4% (середнє значення — 5,4%) введеної дози дутастериду виділяється у кал у незміненому вигляді. Решта виділяється у кал у вигляді 4 основних метаболітів, що містять 39; 21; 7 і 7% кожної з речовин, пов’язаних із лікарським засобом, і 6 другорядних метаболітів ( Тамсулозин. Енантіомерна біоконверсія з тамсулозину гідрохлориду (R(–) ізомер) у S(+) ізомер у людини не відбувається. Тамсулозину гідрохлорид активно метаболізується ферментами цитохрому P450 у печінці, і Пригнічення активності ферментів, які беруть участь у печінковому метаболізмі, може призвести до посиленої дії тамсулозину. Перед виведенням із сечею метаболіти тамсулозину гідрохлориду піддаються широкому зв’язуванню з глюкуронідом або сульфатом.
Виведення
Дутастерид. Виведення дутастериду залежить від дози, і цей процес слід описувати як такий, що відбувається двома паралельними шляхами: один є насичуваним при клінічно значущих концентраціях, а другий — ненасичуваним. При низьких концентраціях у плазмі крові (½, який триває від 3 до 9 днів.
При терапевтичних концентраціях після повторного введення дози 0,5 мг/добу домінує повільніший, лінійний шлях виведення, а Т_½ становить приблизно 3–5 тиж.
Тамсулозин. Тамсулозин і його метаболіти виводяться переважно з сечею, в якій приблизно 9% дози наявні у вигляді незміненої активної речовини.
Після в/в або перорального введення в лікарській формі з негайним вивільненням Т_½ тамсулозину, що міститься у плазмі крові, коливається в діапазоні від 5 до 7 год. Через фармакокінетику, регульовану швидкістю поглинання, у разі з тамсулозином у капсулах з модифікованим вивільненням, справжній Т_½ тамсулозину, прийнятого після їди, становить приблизно 10 год, а в C_ss у пацієнтів — приблизно 13 год.
Пацієнти літнього віку
Дутастерид. Фармакокінетика дутастериду оцінювалася у 36 здорових чоловіків віком від 24 до 87 років після введення одноразової дози 5 мг. Значної залежності впливу дутастериду від віку пацієнта не спостерігалося, але Т_½ був коротшим у чоловіків віком до 50 років. Статистичних відмінностей у Т_½ не було при порівнянні групи 50–69-річних досліджуваних з групою досліджуваних віком >70 років.
Тамсулозин. Перехресне порівняльне дослідження загального впливу тамсулозину гідрохлориду (AUC) і Т_½ свідчить про те, що фармакокінетична дія тамсулозину гідрохлориду може бути трохи тривалішою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями чоловічої статі. Власний кліренс не залежить від зв’язування тамсулозину гідрохлориду з α₁-кислим глікопротеїном, але знижується з віком пацієнта, у результаті чого загальна дія є на 40% сильнішою (AUC) у пацієнтів віком від 55 до 75 років порівняно з дією у пацієнтів віком 20–32 роки.
Ниркова недостатність
Дутастерид. Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Але у сечі людини виявляється ss, тому клінічно значущого підвищення концентрації дутастериду у плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю очікувати не слід (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Тамсулозин. Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 6 пацієнтів із нирковою недостатністю від слабкого до помірного (30≤CLcr 1-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна корекція дози тамсулозину гідрохлориду в капсулах. Але пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності (CLcr Печінкова недостатність
Дутастерид. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Оскільки дутастерид виводиться переважно шляхом метаболізму, очікується, що рівні дутастериду в плазмі крові цих пацієнтів будуть підвищеними, а Т_½ — тривалішим (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Тамсулозин. Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (класифікація за Чайлдом — П’ю: ступені A і B) і у 8 досліджуваних з нормальною функцією печінки. У той час як зміна в загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі крові спостерігалася в результаті змінного зв’язування з α₁-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду не зазнавала значних змін, відзначалася тільки помірна (32%) зміна власного кліренсу незв’язаного тамсулозину гідрохлориду. Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не потребують корекції дози тамсулозину гідрохлориду. Дію тамсулозину гідрохлориду не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.
Безпека та клінічні дослідження . Серцева недостатність
У 4-річному клінічному дослідженні застосування дутастериду у поєднанні з тамсулозином для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози у 4844 чоловіків (дослідження CombAT) частота виникнення серцевої недостатності (збірне поняття) у групі комбінованої терапії була вищою (14/1610, 0,9%), ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом (4/1623, 0,2%) або тамсулозином (10/1611, 0,6%).
В окремому 4-річному клінічному порівняльному дослідженні плацебо з хімічною профілактикою дутастеридом за участю 8231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози і вихідним рівнем простатспецифічного антигену (PSA) між 2,5 і 10,0 нг/мл у чоловіків від 50 до 60 років або 3 і 10,0 нг/мл у чоловіків віком >60 років (дослідження REDUCE) встановлено, що частота виникнення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид 0,5 мг 1 раз на добу (30/4105, 0,7%), була вищою порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (16/4126, 0,4%). Ретроспективний аналіз цього дослідження показав вищу частоту серцевої недостатності у осіб, які приймали дутастерид і блокатор α-адренорецепторів одночасно (12/1152, 1,0%), порівняно з пацієнтами, які приймали дутастерид без блокатора α-адренорецепторів (18/2953, 0,6%), плацебо і блокатор α-адренорецепторів (1/1399, <0,1%) або плацебо без блокатора α-адренорецепторів (15/2727, 0,6%). Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду (самостійно чи в комбінації з блокаторами α-адренорецепторів) та виникненням серцевої недостатності не встановлено (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Рак передміхурової залози і низькодиференційовані пухлини
У 4-річному дослідженні, в якому вивчали дію дутастериду порівняно з плацебо, у 8231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози і вихідним рівнем PSA між 2,5 і 10,0 нг/мл у чоловіків віком від 50 до 60 років або 3 і 10,0 нг/мл — у чоловіків віком від 60 років (дослідження REDUCE) 6706 суб’єктам проведено голкову біопсію передміхурової залози (обов’язкову за первинним протоколом), дані якої використані для аналізу диференціювання за шкалою Глісона. У дослідженні виявлено 1517 пацієнтів з діагнозом «рак передміхурової залози». Більшість пухлин передміхурової залози (70%), виявлених за допомогою біопсії, в обох групах лікування мали високий рівень диференціювання (5–6 балів за шкалою Глісона).
У групі дутастериду зареєстровано вищу частоту (n=29; 0,9%) низькодиференційованого раку передміхурової залози (8–10 балів за шкалою Глісона) порівняно з групою плацебо (n=19; 0,6%) (р=0,15). У перші 2 роки дослідження кількість пацієнтів з раком передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була однаковою в групі дутастериду (n=17; 0,5%) і в групі плацебо (n=18; 0,5%). Протягом 3–4-го року дослідження більша кількість випадків раку передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була діагностована у групі дутастериду (n=12; 0,5%) порівняно з групою плацебо (n=1; <0,1%) (р=0,0035). Немає даних про вплив на ризик розвитку раку передміхурової залози у чоловіків, які приймають дутастерид понад 4 роки. Частка пацієнтів з діагнозом раку передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона зберігалася постійною в різні періоди дослідження (1–2-й роки, 3–4-й роки) у групі дутастериду (0,5% у кожний період), у той час як у групі плацебо частка пацієнтів із низькодиференційованим раком передміхурової залози (8–10 балів за шкалою Глісона) була меншою у 3–4-й роки, ніж в 1–2-й роки (<0,1 і 0,5% відповідно) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Не було ніякої різниці в частоті випадків раку передміхурової залози з показником 7–10 балів за шкалою Глісона (р=0,81).
У 4-річному клінічному дослідженні лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (CombAT), де первинним протоколом не було передбачено обов’язкову біопсію і всі діагнози раку передміхурової залози встановлені на біопсії за показаннями, частота випадків раку передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була 0,5% (n=8) у групі дутастериду, 0,7% (n=11) — у групі тамсулозину та 0,3% (n=5) — у групі комбінованої терапії.
Зв’язок між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози залишається нез’ясованим.
Рак грудної залози у чоловіків
Два випадок-контрольовані епідеміологічні дослідження, одне проведено у США (n=339 випадків раку грудної залози і n=6780 у групі контролю), а інше у Великій Британії (n=398 випадків раку грудної залози і n=3930 — у групі контролю) у базах даних охорони здоров’я, не показали ніякого підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Результати першого дослідження не виявили позитивного взаємозв’язку з раком грудної залози (відносний ризик для ≥1 року застосування до встановлення діагнозу раку грудної залози порівняно з Причинний взаємозв’язок між випадками раку грудної залози у чоловіків та довготривалим застосуванням дутастериду не встановлено.

Показання Дуодарт

лікування пацієнтів із помірними і тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Зниження ризику виникнення гострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання у пацієнтів із помірними і тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Застосування Дуодарт

дорослі (включаючи хворих літнього віку) . Рекомендована доза Дуодарту — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) на добу. Препарат застосовують перорально через 30 хв після споживання їжі в один і той же час. Капсулу слід ковтати цілою, не відкривати та не розжовувати, оскільки при контакті із вмістом капсули можливе подразнення слизової оболонки рота та глотки.
Дуодарт можна застосовувати для заміщення комбінованої терапії дутастеридом і тамсулозину гідрохлоридом з метою полегшення лікування.
Заміна Дуодартом дутастериду або тамсулозину гідрохлориду при монотерапії можлива, якщо це клінічно обґрунтовано.
Ниркова недостатність. Фармакокінетика Дуодарту у хворих з нирковою недостатністю не вивчалася. Змінювати дозу препарату для лікування цих хворих не потрібно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика ).
Печінкова недостатність. Фармакокінетика Дуодарту у хворих з печінковою недостатністю не вивчалась, тому препарат слід застосовувати з обережністю при легкій та помірній печінковій недостатності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика ). Хворим з тяжкою печінковою недостатністю препарат протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Протипоказання

Дуодарт не застосовують для лікування жінок і дітей (див. Застосування у період вагітності чи годування грудьми ).
Дуодарт протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до дутастериду, інших інгібіторів 5α-редуктази, тамсулозину (включаючи тамсулозин-індукований ангіоневротичний набряк), інших компонентів препарату чи до сої та арахісу.
Дуодарт протипоказаний хворим, які мають в анамнезі ортостатичну артеріальну гіпотензію.
Дуодарт протипоказаний хворим із тяжкою печінковою недостатністю.

Побічна дія

клінічні дослідження застосування Дуодарту не проводилися, однак продемонстровано біоеквівалентність Дуодарту при поєднаному застосуванні дутастериду і тамсулозину. Інформацію про одночасне застосування одержано з дослідження CombAT (комбінація Аводарту і тамсулозину), в якому порівнювали комбінацію дутастериду в дозі 0,5 мг та тамсулозину 0,4 мг 1 раз на добу протягом 4 років або монотерапію цими препаратами.
Інформацію про побічні реакції кожного компонента окремо (дутастерид та тамсулозин) також наведено нижче. Не про всі побічні реакції, які відзначали при застосуванні кожного компонента окремо, повідомляли при застосуванні Дуодарту, і тому інформацію про побічні реакції при застосуванні окремих компонентів Дуодарту також включено в цю інструкцію.
За даними 4-річного дослідження CombAT, частка побічних реакцій, визначених дослідниками протягом 1-, 2-, 3- та 4-го року лікування, змінювалася: відповідно 22; 6; 4 та 2% — при комбінованій терапії дутастерид + тамсулозин; 15; 6; 3 та 2% — при монотерапії дутастеридом; 13; 5; 2 та 2% при монотерапії тамсулозином. Більша частка побічних реакцій у групі, яка отримувала комбіновану терапію, протягом 1-го року лікування зумовлена вищими показниками репродуктивних порушень, а саме порушення еякуляції, які спостерігались у групі.
Побічні реакції, що виникали з частотою ≥1% протягом 1-го року застосування, за даними дослідницьких аналізів CombAT, REDUCE, а також клінічних досліджень монотерапій компонентами Дуодарту, наведені в таблиці.
Інформація щодо побічних реакцій тамсулозину базується на даних, що доступні на відповідних медичних ресурсах. Частота їх виникнення може зростати при одночасному застосуванні дутастериду і тамсулозину.
Частота виникнення побічних реакцій, виявлених у клінічних дослідженнях: часто (≥1/100–

a Дутастерид + тамсулозин: у дослідженні CombAT частота цих побічних реакцій знижується з кожним наступним роком з 1-го до 4-го.
b З досліджень монотерапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози дутастеридом.
с З основної інформації з безпеки тамсулозину для країн ЕС.
d Дослідження REDUCE.
1 Збірне поняття «серцева недостатність» включає застійну серцеву недостатність, серцеву недостатність, недостатність лівого шлуночка, гостру серцеву недостатність, кардіогенний шок, гостру недостатність лівого шлуночка, недостатність правого шлуночка, гостру недостатність правого шлуночка, недостатність шлуночка, кардіопульмональну недостатність, застійну кардіопатію.
2 Включаючи гіперестезію та збільшення грудних залоз.
3 Побічні реакції, пов’язані з порушенням сексуальної функції, асоціюються з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулозином). Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Вплив дутастериду на їх тривалість невідомий.
^ Включаючи зменшення об’єму сперми.
Дані постмаркетингових досліджень
У постмаркетинговому спостереженні побічні реакції фіксувалися зі спонтанних повідомлень, тому точна частота цих реакцій невідома.
Монотерапія дутастеридом
З боку імунної системи: частота невідома — алергічні реакції, включаючи висип, свербіж, кропив’янку, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.
З боку психіки: частота невідома — депресія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко — алопеція (головним чином втрата волосся на тілі), гіпертрихоз.
З боку репродуктивної системи та грудних залоз: частота невідома — тестикулярний біль та набряк.
Монотерапія тамсулозином
За даними постмаркетингового спостереження під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували блокатори α1-адренорецепторів, включаючи тамсулозин, був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Під час післяреєстраційного застосування були додаткові повідомлення про випадки фібриляції передсердь, аритмії, тахікардії, диспное, носових кровотеч, порушень зору, в тому числі у вигляді зниження його гостроти, мультиформної еритеми, ексфоліативного дерматиту і сухості слизової оболонки ротової порожнини, асоційовані із застосуванням тамсулозину.
Інші дані
У ході клінічного дослідження (дослідження REDUCE) у чоловіків, які лікувалися дутастеридом, відзначали вищу частоту виникнення раку передміхурової залози (за шкалою Глісона — 8–10) порівняно з групою плацебо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакологічні властивості ). Причинного зв’язку між застосуванням дутастериду та виникненням раку передміхурової залози високої градації за Глісоном не встановлено.
За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень були повідомлення про випадки раку грудної залози у чоловіків (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Особливості застосування

комбіновану терапію призначають після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик, у зв’язку з потенційним підвищенням ризику побічних реакцій (включаючи серцеву недостатність), та вивчення варіантів альтернативного лікування, включаючи монотерапію.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи
За даними двох 4-річних клінічних досліджень частота виникнення серцевої недостатності (комбінований термін для всіх повідомлень, в основному — серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою у осіб, які лікувалися комбінацією дутастериду з блокатором α-адренорецепторів, головним чином тамсулозином, порівняно з особами, які не лікувалися такою комбінацією. Частота серцевої недостатності була низькою (≤1%) та варіабельною у межах цих досліджень. Диспропорції у частоті виникнення серцево-судинних побічних явищ немає в жодному з досліджень. Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду (окремо чи в комбінації з блокаторами α-адренорецепторів) та виникненням серцевої недостатності не встановлено (див. Фармакологічні властивості ).
Проведено метааналіз 12 рандомізованих, плацебо- або порівняльних контрольованих клінічних досліджень (n=18 802), в яких оцінювали ризик розвитку побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні дутастериду (порівняно з контрольною групою). Не встановлено стійкого статистично значущого підвищення ризику серцевої недостатності (RR 1,05; 95% ДІ 0,71–1,57), гострого інфаркту міокарда (RR 1,00; 95% ДІ 0,77–1,30) або інсульту (RR 1,20; 95% ДІ 0,88–1,64).
Рак передміхурової залози та пухлини високого ступеня градації за Глісоном (низькодиференційовані)
У ході 4-річного клінічного дослідження за участю >8000 чоловіків віком від 50 до 75 років з попередньою негативною біопсією на рак передміхурової залози та фоновим рівнем PSA між 2,5 та 10,0 нг/мл (дослідження REDUCE) у 1517 чоловіків діагностовано рак передміхурової залози. Відзначалася вища частота виникнення раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона у групі дутастериду (n=29, 0,9%) порівняно з групою плацебо (n=19, 0,6%). Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози не встановлено. Клінічна значущість цифрового дисбалансу не виявлена.
Чоловіки, які застосовують Дуодарт, мають регулярно проходити обстеження щодо визначення ризику розвитку раку передміхурової залози, включаючи тест на PSA.
У додатковому послідовному 2-річному спостереженні пацієнтів-учасників дослідження REDUCE при застосуванні дутастериду як хімічної профілактики була встановлена низька частота нових випадків раку передміхурової залози (група дутастериду (n=14; 1,2%) та група плацебо (n=7; 0,7%)) з відсутністю нових ідентифікованих випадків раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона.
У довготривалому послідовному (до 18 років) спостереженні пацієнтів у клінічному дослідженні із застосуванням іншого інгібітора 5α-редуктази (фінастериду) як хімічної профілактики не виявлено статистично значущої різниці між групами фінастериду та плацебо у показниках загальної виживаності (HR 1,02; 95% ДІ 0,97–1,08) або виживаності після діагностування раку передміхурової залози (HR 1,01, 95% ДІ 0,85–1,20).
Вплив на PSA
Концентрація PSA є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Дутастерид здатний знижувати рівень PSA у сироватці крові хворих приблизно на 50% через 6 міс лікування.
Пацієнти, які приймають Дуодарт, повинні мати новий вихідний рівень PSA, встановлений через 6 міс після лікування цим препаратом. Надалі цей рівень рекомендується перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене підвищення рівня PSA від найнижчого рівня під час застосування Дуодарту може бути свідченням наявності раку передміхурової залози або недотримання режиму лікування Дуодартом і потребує ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться у межах норми у чоловіків, які не лікувались інгібіторами 5α-редуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуються Дуодартом, слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.
Застосування Дуодарту не впливає на використання рівня PSA для діагностики раку передміхурової залози після встановлення його нового вихідного рівня.
Загальний рівень PSA у сироватці крові повертається до вихідного рівня протягом 6 міс після припинення лікування.
Співвідношення ж вільного PSA і загального його рівня залишається сталим навіть під час лікування Дуодартом. Якщо для визначення раку передміхурової залози лікар вирішить використати відсотковий показник вільного PSA у хворого, який лікується Дуодартом, ніякого коригування показника вільного PSA проводити не потрібно.
Перед початком курсу лікування Дуодартом та періодично під час лікування пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози слід робити пальцеве ректальне обстеження, а також застосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.
Ниркова недостатність
Лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Артеріальна гіпотензія
Подібно до інших блокаторів α₁-адренорецепторів ортостатична гіпотензія може виникнути у пацієнтів, які лікувалися тамсулозином, і у рідкісних випадках може призвести до синкопе.
При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення, слабкість) пацієнтів, які розпочали лікування Дуодартом, слід перевести у положення сидячи або лежачи, поки симптоми не усунуться.
Слід дотримуватись обережності при поєднаному застосуванні блокаторів α-адренорецепторів, включаючи тамсулозин, та інгібіторів 5-ФДЕ. Блокатори α-адренорецепторів та інгібітори 5-ФДЕ є вазодилататорами та можуть знижувати АТ. Поєднане застосування цих двох класів лікарських засобів може потенційно спричинити симптоматичну артеріальну гіпотензію (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Інтраопераційний синдром атонічної райдужки
Під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували тамсулозин, відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці). Інтраопераційний синдром атонічної райдужки може призвести до підвищення ризику очних ускладнень під час або після операції. Тому лікування Дуодартом не рекомендується пацієнтам, яким заплановано операцію з приводу катаракти.
Під час передопераційного обстеження хірург-офтальмолог і його бригада мають з’ясувати, чи призначали пацієнтові раніше або тепер Дуодарт. Це дасть змогу передбачити можливу появу інтраопераційного синдрому атонічної райдужки під час операції.
Отримано поодинокі повідомлення про позитивний ефект відміни тамсулозину за 1–2 тиж до операції з приводу катаракти та глаукоми, однак переваги та строки припинення лікування до операції з приводу катаракти та глаукоми не встановлені.
Негерметичні капсули
Дутастерид абсорбується через шкіру, тому жінки та діти мають уникати контакту з негерметичними капсулами. Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно змити водою з милом.
Інгібітори СYP 3A4 та CYP 2D6
Поєднане застосування тамсулозину гідрохлориду з сильними інгібіторами СYP 3A4 (наприклад кетоконазолом) або меншою мірою — із сильними інгібіторами CYP 2D6 (наприклад пароксетином) може підвищувати концентрацію тамсулозину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Тому не рекомендується застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікуються сильними інгібіторами СYP 3A4, та рекомендовано з обережністю застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікуються помірними інгібіторами СYP 3A4 (наприклад еритроміцином), сильними або помірними інгібіторами CYP 2D6, комбінацією обох СYP 3A4- та CYP 2D6-інгібіторів або пацієнтам зі слабким метаболізмом CYP 2D6.
Печінкова недостатність
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався. У зв’язку з активним метаболізмом дутастериду та 3–5-тижневим періодом його Т_½ лікування дутастеридом хворих з легкою або помірною печінковою недостатністю слід проводити з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ, Фармакологічні властивості ).
Допоміжні речовини
Дуодарт містить барвник FD&C Yellow 6 (E110), що може спричинити алергічні реакції.
Рак грудної залози у чоловіків
Повідомлялося про рідкісні випадки раку грудної залози у чоловіків під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період. При цьому епідеміологічні дослідження свідчать про відсутність підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Лікарі повинні попередити своїх пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни у тканині грудної залози, наприклад про виділення із соска чи припухлість.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Дуодарт протипоказаний для лікування жінок. Дослідження з вивчення впливу Дуодарту на вагітність, лактацію та фертильність не проводили. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.
Фертильність
Дутастерид впливає на характеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів, об’єму еякуляту та рухомості сперматозоїдів). Не виключений ризик зниження чоловічої фертильності.
Оцінка впливу тамсулозину гідрохлориду на кількість або функцію сперматозоїдів не проводилася.
Вагітність
Як і інші інгібітори 5α-редуктази, дутастерид перешкоджає перетворенню тестостерону у ДГТ, що може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої статі. Незначну кількість дутастериду виявлено в еякуляті при проведенні дослідження. Невідомо, чи впливає дутастерид, що потрапив до організму жінки з сім’ям чоловіка, який лікується Дуодартом, на плід чоловічої статі.
Як і у разі застосування інших інгібіторів 5α-редуктази, рекомендується користуватися презервативом під час статевого акту, якщо жінка вагітна, а чоловік лікується Дуодартом, з метою запобігання потраплянню сім’я до організму жінки.
Немає доказів того, що введення тамсулозину гідрохлориду вагітним самкам щурів та кролів у дозах, що перевищують терапевтичні, негативно впливає на плід.
Годування грудьми
Невідомо, чи проникають дутастерид і тамсулозин у грудне молоко жінки.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами
Дослідження з вивчення впливу Дуодарту на здатність керувати транспортними засобами чи іншими механізмами не проводилися. Однак пацієнтів потрібно проінформувати про можливе виникнення симптомів, пов’язаних з ортостатичною артеріальною гіпотензією, зокрема про запаморочення, при застосуванні Дуодарту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

дослідження взаємодії препарату Дуодарт з іншими лікарськими засобами не проводилися. Далі подано наявну інформацію про окремі інгредієнти.
Дутастерид
Для ознайомлення з інформацією про зниження рівнів PSA в сироватці крові під час лікування дутастеридом та з рекомендаціями стосовно виявлення раку передміхурової залози див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дутастериду
Застосування разом з інгібіторами CYP 3A4 та/або P-глікопротеїну
Дутастерид переважно виводиться шляхом метаболізму. Дослідження in vitro свідчать, що каталізаторами метаболізму є CYP 3A4 і CYP 3A5. Офіційні дослідження взаємодії з активними інгібіторами CYP 3A4 не проводилися. Проте в дослідженні популяційної фармакокінетики концентрації дутастериду в плазмі крові були в середньому в 1,6–1,8 раза вищими у невеликої кількості тих пацієнтів, які одночасно лікувалися верапамілом або дилтіаземом (помірні інгібітори CYP 3A4 та інгібітори P-глікопротеїну), ніж у інших пацієнтів.
При довгостроковому застосуванні комбінації дутастериду з лікарськими засобами, які є сильнодіючими інгібіторами ферменту CYP 3A4 (наприклад ритонавір, індинавір, нефазодон, ітраконазол, кетоконазол, які вводили перорально), концентрація дутастериду в плазмі крові може підвищуватися. Подальше інгібування 5α-редуктази при підсиленій дії дутастериду є малоймовірним. Але можливе зниження частоти введення доз дутастериду у разі розвитку побічних ефектів. Слід відзначити, що у разі пригнічення активності ферменту тривалий T_½ може стати ще довшим і супутня терапія може у цьому разі тривати понад 6 міс до того, як буде досягнуто нової C_ss.
Застосування 12 г холестираміну через 1 год після застосування одноразової дози 5 мг дутастериду не впливало на фармакокінетику дутастериду.
Вплив дутастериду на фармакокінетику інших лікарських засобів
У невеликому дослідженні (n=24) тривалістю 2 тиж за участю здорових чоловіків дутастерид (0,5 мг/добу) не впливав на фармакокінетику тамсулозину або теразозину. У цьому дослідженні також не виявлено ознак фармакодинамічної взаємодії.
Дутастерид не впливає на фармакокінетику варфарину або дигоксину. Це вказує на те, що дутастерид не інгібує/не індукує активність ферменту CYP 2C9 або Р-глікопротеїну- переносника. Дані досліджень взаємодії in vitro свідчать, що дутастерид не інгібує ферменти CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2CI9 або CYP 3A4.
Тамсулозин
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду з лікарськими засобами, які можуть знижувати АТ, у тому числі разом зі знеболювальними лікарськими засобами, інгібіторами 5-ФДЕ та іншими блокаторами α₁-адренорецепторів може теоретично призводити до посиленої гіпотензивної дії. Дуодарт не слід застосовувати в комбінації з іншими блокаторами α₁-адренорецепторів.
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду та кетоконазолу (сильного інгібітора CYP 3A4) збільшує С_max та AUC тамсулозину гідрохлориду у 2,2 та 2,8 раза відповідно.
Поєднане застосування тамсулозину гідрохлориду та пароксетину (сильного інгібітора CYP 2D6) збільшує С_max та AUC тамсулозину гідрохлориду у 1,3 та 1,6 раза відповідно. Аналогічне збільшення очікується у пацієнтів зі слабким метаболізмом CYP 2D6 порівняно з такими з інтенсивним метаболізмом при поєднаному застосуванні з сильними інгібіторами CYP 3A4.
Ефект поєднаного застосування обох інгібіторів CYP 3A4 та CYP 2D6 з тамсулозином клінічно не досліджувався, однак потенційно може суттєво підвищуватися концентрація тамсулозину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0,4 мг) і циметидину (400 мг кожні 6 год протягом 6 днів) призводило до зниження кліренсу (26%) і збільшення AUC (44%) тамсулозину гідрохлориду. Дуодарт слід з обережністю застосовувати в комбінації з циметидином.
Вичерпне дослідження взаємодії тамсулозину гідрохлориду і варфарину не проводилося. Результати обмежених досліджень in vitro та in vivo є недостатніми. З обережністю слід проводити одночасне лікування варфарином і тамсулозину гідрохлоридом.
Ніякої взаємодії не спостерігалося, коли тамсулозину гідрохлорид вводили одночасно з атенололом або еналаприлом, або ніфедипіном, або теофіліном. Одночасне застосування фуросеміду призводить до зниження рівнів тамсулозину в плазмі крові, але, оскільки ці рівні залишаються у межах нормального діапазону, корекція дози не потрібна.
В умовах in vitro ні діазепам, ні пропранолол, ні трихлорметіазид, ні хлормадинон, ні амітриптилін, ні диклофенак, ні глібенкламід, ні симвастатин не змінюють вільну фракцію тамсулозину у плазмі крові людини. Тамсулозин також не змінює вільні фракції діазепаму, пропранололу, трихлорметіазиду і хлормадинону.
Ніякої взаємодії на рівні печінкового метаболізму не спостерігалося під час досліджень in vitro з мікросомальними фракціями печінки (показовою є система пов’язаних із цитохромами Р450 ферментів, що метаболізують лікарські засоби) із застосуванням амітриптиліну, сальбутамолу і глібенкламіду. Проте диклофенак може підвищувати швидкість виведення тамсулозину.
Діти
Застосування протипоказано.

Передозування

даних про випадки передозування Дуодарту немає. Нижче наведена інформація про застосування кожного компонента окремо.
Дутастерид
За даними клінічних досліджень у добровольців разові дози дутастериду до 40 мг/добу (у 80 разів вищі за терапевтичні) протягом 7 днів не викликали занепокоєнь щодо безпеки їх застосування. Під час клінічних досліджень застосовували дози дутастериду по 5 мг/добу протягом 6 міс без появи додаткових побічних реакцій порівняно із застосуванням дутастериду у дозі 0,5 мг/добу.
Специфічного антидоту немає, тому у разі можливого передозування проводять симптоматичну та підтримувальну терапію.
Тамсулозин
Надходили повідомлення щодо гострого передозування тамсулозину гідрохлориду у дозі 5 мг, в результаті якого спостерігалася гостра артеріальна гіпотензія (систолічний АТ 70 мм рт. ст.), блювання та діарея, які усували інфузією рідини, після чого пацієнт відчув полегшення у той самий день. У разі гострої артеріальної гіпотензії, яка виникає після передозування тамсулозину гідрохлориду, слід забезпечити підтримку діяльності серцево-судинної системи. Пацієнту в такому стані слід прийняти горизонтальне положення, щоб відновити АТ і нормалізувати ЧСС. Якщо це не допоможе, необхідно застосувати плазмозамінники, а за необхідності — судинозвужувальні засоби. Необхідно контролювати функцію нирок і проводити загальнопідтримувальну терапію. Діаліз може виявитися неефективним, оскільки тамсулозину гідрохлорид майже повністю зв’язується з білками плазми крові.
При передозуванні, щоб запобігти абсорбції, у пацієнта необхідно викликати блювання. Якщо прийнято препарат у високих дозах, необхідно провести промивання шлунка, дати активоване вугілля та проносне, наприклад сульфат натрію.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.